אוטם לקונרי 25.05.2021

מחקר גנומי רחב היקף: הבסיס הגנטי לאוטם לקונרי

במחקר נמצאו מספר קשרים גנטיים עם אוטם לקונרי ואף זוהו לוקוסים חדשים הקשורים בתופעה ועשויים להוות יעדים טיפוליים עתידיים

שינויים בחומר הלבן במוח. אילוסטרציה

קיימת הבנה מועטה בלבד על אודות הבסיס הגנטי של אוטם לקונרי, עם לוקוס יחיד על 16q24 שזוהה נכון להיום. במחקר שתוצאותיו פורסמו בכתב העת The Lancet Neurology, חוקרים ניסו לזהות קשרים חדשים ולספק תובנות אודות הבסיס המבני של המחלה.

לצורך עריכת המחקר, החוקרים ביצעו ניתוח נתונים מאוחד אודות מטופלים חדשים עם אבחנה של אוטם לקונרי שאושררה באמצעות MRI, והימצאות של מחקר גנומי רחב היקף (GWAS). המטופלים גויסו מבתי חולים ברחבי בריטניה כחלק ממחקרי UK DNA Lacunar Stroke studies 1 and 2 ובאמצעות שיתופי פעולה עם ה-International Stroke Genetics Consortium.

המשתתפים הוקצו לקבוצות מקרה וקבוצות ביקרות, ופולחו לפי מוצאם, כאשר בוצעו שתי מטה-אנליזות: ניתוח לפי מוצא אירופאי וניתוח טרנס-אתני שכלל את כל קבוצות המוצאים. המטה אנליזה הסופית כללה מחקרים מאירופה, ארצות הברית ואוסטרליה, עם סך של 7,338 מקרים ו-254,798 בקרים, מתוכם 2,987 מקרים (עם התאמה של 29,540 בקרים) שאושררו באמצעות MRI. כמו כן, החוקרים ערכו ניתוח רב-תכונות של GWAS, באנליזה משותפת עם מחקר שעסק בהיפראינטסיות של חומר לבן במוח, במטרה למצוא קשרים גנטיים נוספים. החוקרים ערכו מחקר TWAS (transcriptome-wide association study) על מנת לאתר גנים שהביטוי שלהם מקושר עם אוטם לקונרי.

החוקרים מצאו חמישה לוקוסים (ICA1L-WDR12-CARF-NBEAL1, ULK4, SPI1-SLC39A13-PSMC3-RAPSN, ZCCHC14, ZBTB14-EPB41L3) הקשורים עם אוטם לקונרי במטה אנליזה האירופאית או הטראנס-אתנית. שבעה לוקוסים נוספים (SLC25A44-PMF1-BGLAP, LOX-ZNF474-LOC100505841, FOXF2-FOXQ1, VTA1-GPR126, SH3PXD2A, HTRA1-ARMS2, COL4A2) נמצאו קשורים עם היפראינטנסיות של חומר לבן במח (n=42,310) בניתוח הרב-תכונות.

שניים מהלוקוסים שזוהו מכילים גנים (COL4A2 ו- HTRA1) המעורבים באוטם מונוגני. מחקר ה-TWAS זיהה קשרים בין הביטוי של שישה גנים (SCL25A44, ULK4, CARF, FAM117B, ICA1L, NBEAL1) ואוטם לקונרי. ניתוח המסלולים רמז על הפרעה במטריקס החוץ-תאי, קשירה של פוספטידילאינוסיטול 5 פוספאט וקשירת ראונדאבאוט (שיעור הגילויים הכוזבים < 0.05). ניתוח מנדליאני אקראי גילה קשרים חיוביים של לחץ דם גבוה, רקע של עישון וסוכרת מסוג 2 עם אוטם לקונרי.

החוקרים סיכמו כי לאוטם לקונרי קיים מרכיב תורשתי משמעותי עם 12 לוקוסים שזוהו, שעשויים להוות יעדים טיפוליים עתידיים. הלוקוסים הללו מספקים תובנות אודות הפתוגנזה של אוטמים לקונרים ומדגישים הפרעה במטריקס החוץ-תאי (COL4A2, LOX, SH3PXD2A, GPR126, HTRA1), התמיינות פריציטים (FOXF2, GPR126), איתותי TGF-ßי(HTRA1) ומיאלינציה (ULK4, GPR126), כגורמי סיכון למחלה.

מקור:

Traylor M, Persyn E, Tomppo L, et al. Lancet Neurol. 2021;20(5):351-361. doi:10.1016/S1474-4422(21)00031-4

נושאים קשורים:  אוטם לקונרי,  בסיס גנטי,  לוקוסים,  מחקר גנומי,  מחקרים
תגובות