סל התרופות 2022 03.11.2021

חידושים בטיפול במיגרנה

ד"ר אברהם אשכנזי, מנהל מרפאת המומחים לכאבי ראש ופנים, המרכז הרפואי שערי צדק

מיגרנה היא מחלה נפוצה מאוד, הפוגעת בכ-12% מאוכלוסיית העולם. זוהי מחלה של מערכת העצבים המרכזית בעלת אטיולוגיה גנטית בחלקה הגדול. המחלה מתבטאת בכאבי ראש התקפיים אשר מלווים בתסמינים נוספים כדוגמת בחילות, הקאות ורגישות מוגברת לאור, לקולות רמים, לריחות ולמגע. כרבע מהחולים סובלים מתסמין ייחודי נוסף המכונה אאורה.

האאורה מקדימה בדרך כלל את כאב הראש ב30-60 דקות, ומתאפיינת בהפרעות ראייה כדוגמת אורות מנצנצים, טשטוש ראייה וחסרים בשדה הראייה. פעמים רבות החסר בשדה הראייה יתחיל בנקודה מסוימת, יתפשט לכלל שדות הראייה ולאחר מכן יחלוף. לעתים רחוקות יותר תסמיני האאורה מתבטאים בחסרים תחושתיים או מוטוריים, או בהפרעה בתפקודי השפה, כדוגמת קושי בדיבור או בהבנת הנאמר, אשר יכולים לחקות שבץ מוחי. מיגרנות יכולות להיות מלוות בירידה בריכוז ובתאבון, עייפות ורגזנות. תסמינים אלה יכולים להופיע הן לפני התקף, במהלכו ואף 24-48 שעות לאחר ההתקף. לפיכך, התקף בודד יכול לגרום לפגיעה משמעותית בתפקוד במשך שלושה-ארבעה ימים.

ברוב המוחלט של המטופלים, המיגרנה תופיע בדפוס התקפי, אך ישנם אנשים אשר סובלים מהתקפים ברוב הימים של חודש נתון, או אף כל יום, ובמקרה כזה המיגרנה מכונה "מיגרנה כרונית". מיגרנה כרונית פוגעת קשות בתפקוד האישי, החברתי והמקצועי של המטופלים הסובלים ממנה.

לרוב, מיגרנה תופיע לראשונה בעשור השני או השלישי לחיים, אך לעתים היא יכולה להתפרץ בגיל מאוחר יותר. מין נשי קשור בסיכון גדול פי שלושה לחלות במיגרנה. סיכון  מוגבר זה קשור ככל הנראה בהורמוני מין נשיים. נשים עם מיגרנה סובלות מעלייה בשכיחות ההתקפים בתקופה הסמוכה לווסת, ולעומת זאת, נשים רבות חוות שיפור בתדירות ההתקפים וחומרתם במהלך ההריון, אך עם חזרה לדפוס ההתקפים הבסיסי לאחר הלידה. בנוסף, לאחר המנופאוזה נשים רבות חוות שיפור בתסמיני המיגרנה שלהן.

הפתופיזיולוגיה של התפתחות מיגרנה

נכון להיום הפתופיזיולוגיה של מיגרנה אינה ברורה לחלוטין, אך היא ככל הנראה קשורה להפעלה של המערכת הטריג'מינווסקולרית. ידוע כי ישנם יחסי גומלין בין העצב הטריג'מינלי (עצב קרניאלי V) לבין כלי הדם של קרומי מהמוח ושבין היתר מיגרנה מאופיינת בדלקת לא זיהומית בקרומי המוח אשר מתווכת על ידי סיבי העצב הטריג'מינלי. ישנן מספר תיאוריות לגבי האזורים במוח אשר אחראים על התחלת התהליך הדלקתי. סברה אחת גורסת כי התהליך הדלקתי מתחיל בגזע המוח, עובר לאזורים מוחיים גבוהים יותר ובסופו של דבר גורם להפעלת מנגוני דלקת בעצב הטריג'מינלי וכלי הדם של המוח.

הפתופיזיולוגיה של אאורה גם היא מורכבת וישנם חילוקי דעות לגביה. תיאוריה אחת גורסת כי הופעת אאורה קשורה לתהליך המכונה cortical spreading depression. תהליך זה תואר בחיות מעבדה ולמעשה מותנע כתוצאה מגירויים של הקורטקס. גירויים אלה גורמים לגל של פעילות חשמלית מוגברת בתחילה ובהמשך מופחתת באונה האוקסיפיטלית. הפעילות החשמלית מתפשטת באופן איטי לאזורים פריאטליים ופרונטליים, מה שיכול להסביר את העובדה שבתחילת האאורה ישנם תסמינים ויזואליים (מאחר שבאונה האוקספיטלית ישנם אזורים הקשורים בראייה) ולאחר מכן מופיעים תסמינים מוטוריים וסנסוריים. בנוסף, הגל החשמלי מפעיל סיבים טריג'מינליים בקרומי המוח ומעורר מיגרנה. הקושי בתיאוריה זו הינו שרק מיעוט מחולי המיגרנה סובלים מאאורה וייתכן שישנו תהליך של "אאורה שקטה".

חוקרים אחרים סבורים כי האאורה היא לא זו ש"מתניעה" את התהליך המיגרנוטי אלא שתחילת התהליך הינה בגזע המוח. גזע המוח גורם להפעלה של גרעינים תת קורטיקליים אשר מעוררים את המערכת הטריג'מינלית והקורטיקלית ובהמשך מתפתח כאב הראש.

אבחון מיגרנה

אבחנת מיגרנה מתבצעת לפי קריטריונים קליניים של האגודה הבינלאומית לכאבי ראש. הקריטריונים מבוססים על תדירות ומשך הכאבים כמו גם על תסמינים נלווים, אך חשוב לציין כי אין בדיקת מעבדה או הדמיה אשר יכולה לאשש את האבחנה. לרוב, השימוש בבדיקות הדמיה נעשה כדי לשלול סיבות אחרות לכאבי ראש. הדמיות הראש הסטנדרטיות במיגרנה (CT ו-MRI) הן תקינות. עם זאת, בדיקות MRI מיוחדות יכולות לזהות שינויים קלים בנפחים של רקמת המוח בחולים עם מיגרנה כרונית.

טיפול במיגרנה

הטיפול במיגרנה מתחלק לשניים. טיפולים בהתקף החריף וטיפולים שמטרתם למנוע הופעה של התקפים נוספים או להפחית את תדירותם.

הטיפול במניעת מיגרנה הינו הוליסטי. רצוי להדריך את החולים כי מיגרנה היא מחלה הממוקמת במוח שבסיסה הוא ברוב המקרים גנטי, ולא ניתן להסירה או "להיפטר" ממנה, אך ניתן לעשות שינויים באורח החיים אשר יפחיתו את עוצמת ותדירות ההתקפים. אורח החיים הרצוי הינו אורח חיים סדיר, רגוע ובריא. חשוב להקפיד על הרגלי שינה ואכילה סדירים ורצוי להפחית מתחים וחרדות על ידי מדיטציה, יוגה ופעילות גופנית. בנוסף, רצוי להימנע מטריגרים תזונתיים כדוגמת אלכוהול, מונוסודיום-גלוטמאט, בשר משומר, ממתיקים מלאכותיים וגבינות שמנות. יש חולים הסובלים מהתקפים כתוצאה משינויי מזג אוויר וחשיפה לשמש, ובמידת הצורך רצוי להפחית את החשיפה לגורמים אלה. חולים עם מיגרנה ועודף משקל נמצאים בסיכון גבוה יותר להתקדם למיגרנה כרונית לעומת חולי מיגרנה עם משקל תקין, ועל כן באנשים הסובלים ממשקל עודף או השמנת יתר, רצוי לרדת במשקל.

נדבך חשוב נוסף של הטיפול המניעתי הוא הטיפול התרופתי. עד לאחרונה הטיפול התרופתי המניעתי למיגרנה נעשה באמצעות תרופות שלא פותחו במקור למטרה זו, כדוגמת חוסמי בטא, נוגדי דיכאון טריציקליים, תרופות נוגדת כיפיון וחוסמי תעלות סידן. תרופות אלו מובילות להטבה רק אם נוטלים אותן באופן סדיר וקבוע ולאורך זמן, והשפעתן אינה מיידית. למרבה הצער, רוב התרופות מאופיינות בפרופיל סבילות בעייתי עם תופעות לוואי רבות אשר מקשות על החולים לקחת אותן לאורך זמן. מחקרים בארה"ב הראו ששיעור החולים שהמשיכו לקחת תרופות "קלאסיות" למניעת מיגרנה לאחר שנה היה כ-20% בלבד. הסיבות העיקריות להפסקת טיפול היו תופעות לוואי והיעדר יעילות. תופעות הלוואי כוללות ישנוניות, עייפות, סחרחורת, עלייה במשקל, ירידה במשקל ויובש בפה.

בשנתיים האחרונות פותחו ואושרו מספר תרופות יעילות ובטוחות המבוססות על "תקיפה" של חלבון ה-calcitonin gene related peptideי(CGRP) או הקולטן שלו. נכון להיום, קיים ניסיון ההולך ומצטבר עם טיפול בתרופות אלו באלפים רבים של חולים, עם תוצאות מרשימות ופרופיל סבילות ובטיחות גבוה. אולם, רופאים רבים עדיין מהססים לתת תרופות אלו כטיפול קו ראשון למניעת מיגרנה לאור משך הזמן היחסית קצר שתרופות אלו נמצאות בשימוש. בנוסף, קיימים  חסמים כלכליים ורגולטוריים המגבילים את השימוש בתרופות אלו.

אחד הטיפול הוותיקים למניעת מיגרנות הינו זריקות בוטוקס. טיפול בבוטוקס אושר על ידי ה-FDA כטיפול מניעתי למיגרנה כרונית (לפחות 15 ימי מיגרנה בחודש) בשנת 2010. בוטוקס (בוטולינום טוקסין) הינו טוקסין טבעי המיוצר על ידי חיידקים אשר ידוע כבר עשרות שנים כטיפול למצבים של טונוס שרירי מוגבר. בתחילה בוצע בו שימוש off-label כטיפול מניעתי במיגרנות על סמך ממצאים ממחקרים שבחנו את השימוש בו במצבים רפואיים אחרים. בהמשך, בוצעו שני מחקרי פאזה 3 גדולים, PREEMPT1 ו-2PREEMPT, אשר השוו בין זריקות בוטוקס לזריקות אינבו (SHAM). למרות שאפקט האינבו של זריקות לרוב גדול מאשר של טיפול אינבו פומי, מחקרים אלה הדגימו כי בוטוקס יעיל בהפחתת מספר הימים החודשי עם כאבי ראש ומספר הימים החודשי עם תסמיני מיגרנה לעומת אינבו.

יתרונותיו הגדולים של טיפול זה נעוצים במתן פעם ב-12 שבועות ובעובדה כי אינו כרוך בתופעות לוואי סיסטמיות המאפיינות רבים מהטיפולים התרופתיים למניעת מיגרנה כדוגמת ירידה במשקל, תופעות לוואי קרדיווסקולריות, עייפות ועוד. רוב תופעות הלוואי של הטיפול היו מקומיות וחלפו לאחר שהשפעת הטיפול פגה. כיוון שהטיפול נסבל היטב הוא מהווה אופציה טיפולית מבטיחה למטופלים שאינם מעוניינים לקחת תרופה יומיומית למניעת מיגרנה. יש לי ניסיון רב עם טיפול זה וחולים רבים בהם טיפלתי הפסיקו ליטול טיפול פומי לאחר תחילת טיפול עם בוטוקס. אמנם הטיפול לא תמיד מעלים את ההתקפים לחלוטין, אך הוא הופך אותם לקלים יותר ומשפר את איכות החיים של המטופלים.

טיפולים בהתקף מיגרנה חריף

הטיפול בהתקפי מיגרנה חריפים מתחלק בגדול לטיפול עם תרופות אנלגטיות פשוטות כמו אקמול, בשילוב עם קפאין או עם תרופה נוגדת דלקת, ותרופות המכוונות לטיפול בהתקפי מיגרנה. פריצת הדרך המשמעותית בטיפול בהתקפי מיגרנה התרחשה בשנות ה-90 עם הופעת משפחת הטריפטנים. תרופות אלו מהוות טיפול ספציפי לכאב ראש מיגרנוטי ופועלות במנגנון של אגוניזם לקולטני סרוטונין 5HT1. למרות שהטריפטנים קידמו מאוד את הטיפול האקוטי במיגרנה, מאז הופעתם לפני קרוב ל-30 שנה, לא היתה פריצת דרך משמעותית נוספת בטיפול במיגרנה אקוטית. ישנם חולים אשר אינם מגיבים לטריפטנים ובנוסף, לאור היותם וזוקונסטריקטורים חזקים, הטריפטנים אינם מומלצים לחולים עם מחלה קרדיווסקולרית, צרברווסקולרית או PVD. חולים אחרים נוטים לפתח אי סבילות המתבטאת בגלי חום, כאבים בחזה ותחושת מחנק.

לאחרונה נוסף טיפול חדשני להתקפי מיגרנה. ה-FDA אישר תרופות ממשפחת הגפנטים, ובכלל זה אוברלוי (Ubrelvy), לטיפול אקוטי במיגרנה. הגפנטים הן מולקולות קטנות המשמשות כאנטגוניסטים לחלבון CGRP וניטלות פומית. לגפנטים יעילות משמעותית בטיפול במיגרנה, ומחקרים הדגימו כי הגפנטים, וביניהם אוברלוי, מפחיתים את עוצמת ומשך ההתקף כמו גם תסמינים הנלווים לכאבי ראש כדוגמת פוטופוביה ופונופוביה.

בשונה מתרופות פומיות קודמות שנוסו כחוסמות את CGRP, אוברלוי אינה מאופיינת בתופעות לוואי הפטוטוקסיות ובאופן כללי היא בעלת פרופיל בטיחות גבוה מאוד. למרות סיכון קרדיווסקולרי פוטנציאלי עם גפנטים, לאור העובדה כי CGRP הינו וזודילטטור, עד כה כל המחקרים שבוצעו עם תרופות אלו לא הדגימו עלייה בסיכון הקרדיווסקולרי ורוב תופעות הלוואי הכרוכות בטיפול היו קלות. תופעות לוואי נפוצות כללו בחילה וישנוניות אך גם תופעות אלו לא היו שכיחות. כמו כן, אוברלוי מאפשרת גמישות והתאמת טיפול אישית היות והיא מאושרת למתן בשני מינונים והראתה יעילות ובטיחות טובה גם בשילוב עם מנגנון פעולה אחר כגון NSAID או טריפטן או נטילת כדור אוברלוי נוסף במהלך אותו התקף מגרנה (24 שעות).

לאור העובדה כי גפנטים פועלים במנגנון אחר מזה של טריפטנים, ישנו היגיון ביולוגי בכך שמטופלים שלא הגיבו לטריפטנים עשויים להגיב לגפנטים, ומשפחת תרופות זו מהווה אפשרות טיפולית מבטיחה לחולי מיגרנה. באופן מעניין, נראה כי בשונה מטריפטנים, גפנטים אינם גורמים ל-medication overuse headache ושתי תרופות מקבוצה זו, rimegepant ולאחרונהatogepant , אושרו על ידי ה-FDA כטיפול מניעתי למיגרנה. למרבה הצער, בשלב זה הגפנטים אינם מצויים בסל התרופות ועלותן הגבוהה מגבילה את נגישותן לחולי המיגרנה.

בחסות בלתי תלויה של חברת אבווי

נושאים קשורים:  סל התרופות 2022