סל התרופות 2022 03.11.2021

עדכונים בטיפול בטרשת נפוצה

ד"ר ארנון קרני, מנהל היחידה לנוירואימונולוגיה וטרשת נפוצה, המערך הנוירולוגי, המרכז הרפואי איכילוב תל אביב

טרשת נפוצה היא מחלה אוטואימונית אשר נגרמת כתוצאה מהיווצרות מוקדי דלקת במערכת העצבים המרכזית. בדלקת פוגעת בעיקר במיאלין, החומר המצפה אקסונים, אך גם ברקמת הנוירונים והאקסונים עצמם. לטרשת נפוצה שלושה תת סוגים עיקריים. טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית (relapsing-remitting multiple sclerosis-RRMS), טרשת נפוצה מתקדמת ראשונית (primary progressive multiple sclerosis-PPMS) ותת סוג נוסף המאופיין במעבר ממחלה התקפית הפוגתית למחלה מתקדמת המכונה טרשת נפוצה מתקדמת שניונית (secondary progressive multiple sclerosis).

המחלה מתחילה ב-85% מהמקרים בצורה של RRMS, מופיעה בדרך כלל בגילאי 20-40 ושכיחה פי 2 יותר בנשים מאשר בגברים. ביטוייה הקליניים של המחלה תלויים במיקום הנגעים במערכת העצבים המרכזית. ייתכנו פגיעות בעצבי הראייה אשר יגרמו להפרעה בראייה, פגיעות בגזע המוח שיובילו לדיפלופיה, ניסטגמוס, או חסרים והפרעות נוירולוגיות אחרות שנשלטים מחלק זה; פגיעה במסלולים מוטוריים שיגרמו לחולשת גפיים כמו המיפרזיס או מונופרזיס; פגיעה בתפקודי המוחון שמשפיעה על הקואורדינציה והיציבות ועוד.

בעת אבחנת המחלה יש בדרך כלל כבר מספר נגעים במערכת העצבים המרכזית המודגמים בבדיקת MRI, כך שלעתים נגעים דלקתיים המודגמים בבדיקות MRI אינם גורמים לתסמינים קליניים אך למרות זאת ולמרות האופי ההפוגתי של המחלה, הנזק המוחי מצטבר ומוביל בהדרגה לנזק שהולך ומתקדם. טרשת נפוצה היא הסיבה השכיחה ביותר לנכות נוירולוגית שאינה טראומתית במבוגרים צעירים.

PPMS הינה מחלה המופיעה בעיקר בעשור השישי וצורה זו של מחלה מתחילה ב-15% מחולי טרשת נפוצה. מחלה זאת מתחילה לרוב בחולשה פירמידלית באחת הרגליים. בתחילה, החולשה באותה רגל תופיע רק לאחר מאמץ ממושך ועל כן האבחנה מתעכבת לעיתים קרובות. בהמשך החולשה מופיעה גם בהליכה לטווחים קצרים ולאחר מכן פעמים רבות תופיע חולשה ביד האיפסילטרלית או ברגל השנייה.

גורמי הסיכון להתפתחות טרשת נפוצה

כיום ידועים מספר גורמי סיכון סביבתיים המגבירים את הסיכון להתפתחות המחלה. עם זאת, תרומתם של כל הגורמים הללו לסיכון הכולל אינה גדולה וככל הנראה ישנם גורמי סיכון נוספים שטרם ידועים. גורמי הסיכון הידועים כיום כוללים, בין היתר, רמות ויטמין D נמוכות, חשיפה ל-EBV, השמנת יתר בגיל צעיר ומגורים במדינות הרחוקות מקו המשווה. כמו כן יש גורמי סיכון גנטיים - זוהו מעל 200 אתרים גנטים שקשורים לנטייה למחלה כאשר הבולט ביניהם הינו פלוטיפ מסוים של HLA Class II.

הדלקת המאפיינת טרשת נפוצה

הפתופיזיולוגיה של התפתחות טרשת נפוצה טרם הובנה במלואה. טרשת נפוצה מאופיינת בתגובה דלקתית של תאי T ותאי B. תאי ה-B מעורבים הן כתאים המייצרים נוגדנים והן באמצעות הצגת אנטיגנים. רקמת המוח מוסננת בתאי T מסוג CD4 ו-CD8 וידוע כי ישנה שקיעה של קומפלקסי אנטיגן-נוגדן ברקמת המוח. ציטוקינים של תאי Th1 ו-Th17, כמו גם IL-17 ואינטרפרון גמא, ידועים כגורמים המעורבים גם הם בהתפתחות המחלה. לעומת זאת, תאים רגולטוריים אחרים והציטוקין IL-10 ידועים כממתנים את מהלך המחלה. למרבה הצער, בניגוד למחלות אוטואימוניות אחרות, נכון להיום לא ידועים אנטיגנים המעורבים באופן ישיר בהתפתחות המחלה, דבר המקשה על מציאת טיפולים ספציפיים לטרשת נפוצה. הטיפול כיום מתבסס בעיקר על עצירת פעילותם של תאי מערכת החיסון עצמם במנגנונים שונים.

משפחות תרופות לטיפול בטרשת נפוצה

התרופות בטרשת נפוצה פועלות באמצעות מנגנונים שונים. יש תרופות המשנות את האופי הדלקתי של תאי B ו-T, יש תרופות המונעות יציאה של תאי דלקת מבלוטות הלימפה, בעוד שתרופות אחרות מגבילות את מעבר תאי הדלקת דרך מחסום הדם-מוח אל מערכת העצבים המרכזית. תרופות אחרות פועלות ישירות כנגד תאי הדלקת. מטרת הטיפולים היא למנוע התקפים ולהפחית את הנכות הנוירולוגית המצטברת המאפיינת אותה. ככלל, ככל שהטיפול פוטנטי יותר, כך גם פרופיל הבטיחות שלו מאופיין בשיעור גבוה יותר של תופעות לוואי ובפרט זיהומים.

חשוב לציין כי מרבית התרופות אשר הראו יעילות בטיפול בטרשת נפוצה הוכחו רק במחלה התקפית RMS, תרופה הפועלת כנגד CD20 הוכחה גם ב-PPMS, אם כי יעילותה נגד צורה זו הינה מתונה. ישנו תכשיר שמונע יציאת תאים מבלוטות הלימפה שנמצא יעיל בעיכוב מסוים של התקדמות של SPMS.

משפחה אחת של תרופות היא של התרופות המונעות יציאה של תאי דלקת מבלוטות הלימפה. תרופות אלו פועלות על קולטן המכונה S1P - Sphingosine 1 Phosphate - הנמצא על הממברנה של תאי הדלקת, וגורמות לאינטרנליזציה של הקולטן ובכך לאי יציאתן מבלוטות הלימפה. תכשירים אלה מעלים סיכון לזיהומים שונים ובפרט להרפס זוסטר. בנוסף, לתרופות אלו השפעה על הולכה ב-AV-node. יש לבצע אק"ג לפני תחילת הטיפול ולהמשיך את הטיפול תחת ניטור. תופעות לוואי נוספות כוללת בצקת במקולה ולימפופניה ועל כן יש צורך במעקב רופא עיניים וספירות דם.

ישנו תכשיר המונע מעבר של תאי דלקת מהדם למערכת העצבים המרכזית דרך מחסום הדם-מוח תוך חסימה של מולקולת הדבקה על גבי הלימפוציטים. תכשיר זה הינו פוטנטי ביותר אך יכול לגרום לאקטיבציה של נגיף ה-JC אשר גורם ל-Progressive multifocal leukoencephalopathyי(PML). לפיכך, הטיפול ניתן רק לאנשים אשר ככל הנראה לא נחשפו ל-JC Virus לפי בדיקת נוגדנים נגד JCV ועל כן הסיכוי שלהם לפתח PML נמוך ועומד על 1:10000.

תכשיר נוסף הינו נוגדן חד-שבטי כנגד קולטן ה-CD52 שנמצא על תאי B ו-T. תכשיר זה יכול לגרום לדיכוי חיסוני משמעותי עד כדי היווצרות של immune reconstitution syndrome חלקי ולהופעה של תופעות לוואי אוטואימוניות שהנפוצה בהן (ב-35% מהמקרים) היא תאירודיטיס. בנוסף, יכולות להתפתח הפרעות המטולוגיות כדוגמת ITP ונויטרופניה, או פגיעות אוטואימוניות אחרות בשכיחות נמוכה מאוד.

משפחה נוספת של תרופות הן התרופות כנגד קולטן ה-CD20. תרופות אלו הן נוגדנים חד שבטיים ואחד התכשירים במשפחה הוא היחיד עד כה שהוכח כמשפר תוצאים ב-RRMS וגם ב-PPMS. כיום ישנו תכשיר חדש ממשפחה זו אשר מוגש לסל ואושר על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי לטיפול בסינדרום קליני בודד, ב-RRMS ובמחלה מתקדמת שניונית - SPMS. אישור התרופה התבסס של תוצאותיהם של מחקרי ASCELPIOS1 ו-ASCELPIOS2 אשר הדגימו הפחתה יחסית של 50.5%-58.5% בשיעור ההתקפים השנתי. בנוסף, התכשיר הדגים יעילות גבוהה על פני טריפלונומיד בירידה יחסית של94%-97% בנגעים העוברים האדרה בגדוליניום ברצף -T1 וירידה יחסית של 82%-85% בנגעים מסוג T2 בבדיקות של MRI מוח. הטיפול ניתן פעם בחודש והיתרון שלו נעוץ בעובדה שהוא יכול להילקח על ידי המטופל בביתו בזריקה תת עורית.

פרופיל הבטיחות של התרופות הפועלות כנגד CD20 הוא חיובי והן מאופיינות לרוב בתגובות באתר ההזרקה כמו גם בעלייה בסיכון לזיהום של דרכי האוויר העליונות וזיהומים בדרכי השתן. לרוב, הזיהומים בדרגת חומרה שאינה מדאיגה. חשוב לתת למטופלים המקבלים משפחה זו של טיפולים את כל חיסוני השגרה ולפני תחילת הטיפול לבדוק סטטוס צהבת B.

כיצד לבחור את התרופה המתאימה ביותר לחולה

ב-PPMS הבחירה קלה יחסית מאחר שישנה תרופה אחת בלבד, הפועלת כנגד הקולטן ל-CD20 אשר הודגמה כמשפרת תוצאים קליניים והדמייתיים. ב-RMS הבחירה תלויה בהתייצגות החולה. רוב החולים יתחילו מטיפול בעל פוטנטיות מתונה אך כ-30%-40% מהחולים, אשר בהם ימצאו גורמים המנבאים מחלה קשה, יתחילו לקבל כבר בתחילת הטיפול טיפול פוטנטי שכולל גם את הנוגדן החד שבטי כנגד CD20. בנוסף יש להביא בחשבון את יכולתו של המטופל להגיע לקבלת טיפול במסגרת אשפוז יום לעומת הנוחות שבקבלת טיפול ביתי.

הכתבה בחסות בלתי תלויה של חברת נוברטיס

נושאים קשורים:  סל התרופות 2022