פתומכניזם בלויקודיסטרופיה אוטוזומלית דומיננטית

לויקודיסטרופיה אוטוזומלית דומיננטית במבוגרים  (autosomal dominant adult-onset demyelinating leukodystrophy - ADLD) היא מחלה גנטית נדירה הקשורה לכפילויות (ADLD קלאסית) או מחיקות לא מקודדות (ADLD לא טיפוסית) בלוקוס LMNB1. מטרת החוקרים היתה לבחון את המנגנונים הפתוגניים העומדים בבסיס המחלה ולהעריך את מתאם הגנוטיפ/פנוטיפ של וריאנטים מבניים (structural variants - SV) בלוקוס LMNB1.

מאז הגילוי של ארכיטקטורות גנום תלת-ממדיות ותחומים קשורים טופולוגית (topologically associating domains - TAD), הועלה פתומכניזם חדש עבור SVs, ללא קשר לשינויים במינון הגנים.

לאחרונה פורסמו בכתב העת Annals of Neurology ממצאיו של מחקר בו חוקרים ביצעו איתור קונפורמציה של כרומוזומים בתפוקה גבוהה, רצף RNA, ניתוחים היסטופתולוגיים של רקמות מוח שלאחר המוות וחקירות קליניות ונוירו-רדיולוגיות.

החוקרים אספו נתונים מיותר מ-20 משפחות ברחבי העולם הנושאות SVs בלוקוס LMNB1 ודיווחו על שונות קלינית חזקה, אפילו בקרב חולים הנושאים כפילויות של כל הגן LMNB1, החל מ-ADLD קלאסי ולא טיפוסית ועד לנשאים אסימפטומטיים.

נראה שמטופלים עם ADLD קלאסית נשאו תמיד כפילויות בתוך ה-TAD, מה שהביא לעלייה פשוטה במינון הגנים. ADLD לא טיפוסית נגרמה על ידי ביטוי שגוי ספציפי של LMNB1 עקב מחיקות או כפילויות בין TAD. הכפילות בין ה-TAD, שחוצה את שני גבולות ה-TAD, לא גרמה ל-ADLD. התוצאות מספקות עדות לכך שאסטרוציטים הם שחקני מפתח בפתולוגיה של ADLD.

החוקרים הסיקו כי ממצאי המחקר שופכים אור על הגנום התלת-ממדי ועל השינויים המבניים של TAD הקשורים ל-SVs בלוקוס LMNB1. ניתן לראות כי שכפול מלא של LMNB1 אינו מספיק לכשעצמו כדי לאבחן ADLD, ובכך משפיע מאוד על הייעוץ הגנטי. המחקר תומך בשבירת TADs כמנגנון פתוגני מתפתח שיש להביא בחשבון בעת ​​​​חקר מחלות מוח.

מקור:

Dimartino, P., Zadorozhna, M., Yumiceba, V., Basile, A., Cani, I., Melo, U.S., Henck, J., Breur, M., Tonon, C., Lodi, R., Brusco, A., Pippucci, T., Koufi, F.-D., Boschetti, E., Ramazzotti, G., Manzoli, L., Ratti, S., Pinto E Vairo, F., Delatycki, M.B., Vaula, G., Cortelli, P., Bugiani, M., Spielmann, M. and Giorgio, E. (2024), Structural Variants at the LMNB1 Locus: Deciphering Pathomechanisms in Autosomal Dominant Adult-Onset Demyelinating Leukodystrophy. Ann Neurol, 96: 855-870. https://doi.org/10.1002/ana.27038

הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה